60例晚期非小细胞肺癌时辰化疗的应用
　　【摘要】  目的  观察吉西他滨联合顺铂时辰化疗治疗晚期非小细胞癌的临床疗效.方法  60例晚期肺癌患者采用GP方案并按时辰调节给药速度,吉西他滨于0:00am-4:00am给药,静脉滴注第l、8天,半小时内滴注完毕;顺铂于3:00pm-5:00pm给药,静脉滴注第l-3天.结果  全组60例中CR 0例,PR 29例,SD 23例,PD 8例,有效率48.33% (29/60).全组1年生存率为51.7%, 两年生存率21.7%.结论  吉西他滨联合顺铂方案采用时辰给药方式,有良好的疗效,毒副反应可以耐受.
　　【关键词】非小细胞肺癌  时辰化疗  疗效  不良反应
　　非小细胞肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一,肺癌的发病率和死亡率呈逐年上升趋势,手术治疗、化疗和放疗是非小细胞肺癌治疗的三大支撑体系,术后化疗能杀灭超越手术范围的残余癌细胞,在结直肠癌的综合治疗中有着重要的作用.时辰化疗( chronoehemotherapy)是化疗领域的一个新兴区域,在国内外逐渐被广泛接受, 已成为肿瘤化疗的新热点.研究表明,时辰化疗根据这些生物节律变化选择合适的给药时机 ,可以使抗癌药物毒性明显降低,疗效进一步提高,生存质量显著改善.肿瘤时辰治疗已成为国内外研究热点之一 .因此,我们将时辰药理学的理论引入肿瘤化疗中,从而设计出"时辰化疗"治疗NSCLC.我院对2008年7月-2010年2月收治的60例NSCLC患者给予GP方案的时辰化疗,结果总结报道如下.
　　1 资料与方法
　　1.1一般资料:共 60例患者进入本研究,均经病理或细胞学检查确诊的非小细胞肺癌 (NSCLC),KPS评分在70分以上,预计生存期大于3个月,有可测量病灶,近30天内未接受抗肿瘤治疗,所有病例无化疗禁忌,肿瘤累及中枢神经系统或单纯骨转移及合并其它恶性肿瘤者除外.所有患者两组患者的临床资料情况详见表1.
　　表1  病例临床基本情况
　　项目 例数
　　性别 男 35
　　女 25
　　平均年龄  50(32~63)
　　病理类型 鳞癌 26
　　腺癌 34
　　临床分期 Ⅲ期 30
　　Ⅳ 31
　　1.2 方法
　　1.2.1 化疗药物与剂量:吉西他滨1200mg/m2,d1、8;DDP总量80mg/m2,每例最少化疗2周期以上.白细胞降至Ⅱ度或以上时应用粒细胞巨噬细胞集落刺激因子,升至正常后继续化疗.大量胸腔积液病人先穿刺抽液,解除积液压迫后给予化疗.
　　1.2.2 用药时间:吉西他滨于0:00am-4:00am给药,静脉滴注第l、8天,半小时内滴注完毕;顺铂于3:00pm-5:00pm给药,静脉滴注第l-3天.化疗时常规予以格拉司琼3mg和甲氧氯普胺20mg均每日两次,若患者呕吐明显临时加用地塞米松.
　　1.2.3 观察指标:接受化疗2周期以上( 含2周期) 者方可评价,疗效评定按RECIST评定标准(测定肿瘤最大直径的变化率),分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、无变化(SD)、进展(PD),有效率为CR+PR.化疗的不良反应按WHO抗癌药物常规不良反应分级(I-Ⅳ级)标准进行评价.生存期 从开始化疗至死亡或末次随访时间计算.
　　1.4 统计学方法:采用SPSS17.0统计分析软件,计数资料用卡方检验和秩和检验处理, 生存随访资料采用Kaplan-Meier和Log-rank法.
　　2 结果
　　2.1 近期疗效与生存期:60例患者均完成 2个周期以上化疗.全组60例中CR 0例,PR 29例,SD 23例,PD 8例,有效率48.33% (29/60).全组1年生存率为51.7%, 两年生存率21.7%.
　　2.2 不良反应:全组病例均未出现因严重的毒副反应使化疗终止或死亡者.主要不良反应是血液毒性及消化道反应.
　　白细胞下降多为I、Ⅱ度,全组11例出现Ⅲ、Ⅳ度,
　　表2.两组患者Ⅲ-Ⅳ度化疗不良反应比较n(%)
　　不良反应 例数
　　白细胞减少 11
　　恶心、呕吐 6
　　肝功能 1
　　肾功能 0
　　2.3 KPS评分:每周期化疗前后均对生活质量进行KPS评分,结果显示,全组大部分患者治疗后临床症状均好转,KPS评分治疗后升高为72.4%,平均升高分值为13.3,说明大部分患者治疗后生活质量均得以提高.
　　3 讨论
　　"时间生物学"是近年来生命科学研究的热点.已知所有生命活动均遵循一定的生物节奏周而复始地进行,如:正常组织及靶组织细胞 DNA合成、药物代谢限速酶的活性、药物敏感性相关基因的表达及药物代谢活动等节律 ,为研究生物节律与癌细胞生长的调控对肿瘤治疗提出了新的思路[1].时辰化疗是建立在时辰生物学和药理学基础上的,时辰药理学的目标是根据机体自身的节律,选择合适的用药时机,以达到最佳疗效、最小毒性,改善患者生存质量.目前已有不少研究,探讨抗癌药物的药代动力学与日周期系统的关系,在对细胞毒性最小时用药,既能增加机体对药物的耐受性,又可最大程度地减少药物的毒副作用. 另外有研究表明自然杀伤细胞 (NK) 在夜问的活性最强[2],与化疗药物协同可以发挥最大限度的抗肿瘤作用.目前,时辰化疗已经在结直肠癌[3]、胃癌[4]等恶性肿瘤的治疗中取得了良好的疗效.目前关于肺癌的时辰化疗已经开展了.李光明等[5]将5 4例晚期非小细胞 肺癌初治患者随机分为常规组和时辰组两组,予依托泊苷+D D P+异环磷酰胺方案3个疗程,常规组与时辰组近期有效率为37.5%vs58.7%,两组差异有统计学意义.周茂新等[6]将将长春瑞滨 +草酸铂联合时辰化疗治疗晚期非小细胞肺癌32例,药方案是长春新碱+奥沙利铂 ,全部病例完成 2个周期以上进行,长春瑞滨与草酸铂联合方案进行时辰化疗对晚期肺癌有较好的治疗效果,毒性反应可以耐受.目前吉西他滨和顺铂组成的GP方案是治疗NSCL的一线有效化疗方案,但是GP方案时辰化疗研究相对于较少;并且GP方案常规化疗存在毒副反应较重、疗效不稳定的缺点.健择是一种人工合成的嘧啶核苷类药物,通过嘧啶核苷磷酸化酶作用,使健择 5,位结合多磷酸集团形成磷酸化物,发挥细胞毒作用,抑制DNA的合成,而产生抗肿瘤作用.主要作用于合成期及合成前期.按照动物试验得出的结论,顺铂下午4时应用疗效最高而毒副反应最轻.因此,本研究根据人体生物节律性,结合人体细胞与肿瘤细胞不同特点,顺铂选择在3:00pm-5:00pm时给药[7];而半衰期较短的健择选择在0:00am-4:00am时给药[8].本研究结果显示,采用GP方案治疗60例NSCLC患者,有效率48.33%,全组1年生存率为51.7%,两年生存率21.7%.另外本研究未观察到时辰化疗在生存期及KPS评分均改善,但是在降低化疗毒副方面,无论是白细胞减少还是胃肠道反应如恶心、呕吐,患者均可以耐受;说明采用时辰方法给药,患者的生存期和生活质量改善,但是化疗的毒副反应明显减轻,患者的化疗耐受性明显增强,因此吉西他滨和顺铂联合方案进行时辰化疗对晚期肺癌有较好的治疗效果,毒性反应可以耐受.
　　肿瘤的时辰治疗正逐渐被大家接受, 我们采用吉西他滨联合顺铂21天方案对晚期非小细胞肺癌进行临床治疗,并采用时辰给药的方式,进一步提高了化疗疗效,并减轻了化疗的毒性反应,值得进一步研究.本组病例数少,观察时间短,但GP方案时辰化疗在晚期NSCLC已显示出疗效好、低毒等优点,值得临床进一步探索和推广.本临床观察 只是做了一些初步的探讨,有些问题分析尚不具体 ,如卡培他滨剂量减多少为最佳,时辰化疗放疗有治疗优势, 但也不应忽视其不足.由于癌症患者存在明显的个体和性别的差异, 这将是制约时辰治疗进一步发展的关键因素.