【摘要】目的: 通过考察肠溶包衣液"甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体"的用量对阿奇霉素在体外释放度的影响,筛选出符合肠溶要求的处方及工艺.方法:考察各处方包衣液的用量分别为4.4%、8.4%、16.9%制得样品的体外释放度.结果:不同处方的体外模拟胃液中的释放度分别为30.5%、10.6%、15.6%,在体外模拟肠液中的释放度分别为10.5%、72.0%、89.8%.结论:包衣液处方用量为16.9%时能制得符合肠溶要求的阿奇霉素肠溶制剂.
　　【关键词】阿奇霉素  肠溶包衣液  释放度
　　阿奇霉素是在红霉素A内酯环的9a位内插入一个含有取代甲基氮原子的大环内酯类抗生素.由南斯拉夫普利瓦(Pliva)公司创制,1988年首先在南斯拉夫上市,1992年在美国上市.1993年收入美国药典XXⅡ版第8补编内.到目前为止我国有阿奇霉素、门冬氨酸阿奇霉素、乳糖酸阿奇霉素、硫酸阿奇霉素等7种原料.口服剂型有颗粒剂、分散剂、胶囊剂、散剂、干混悬剂和糖浆剂.静脉注射剂有粉针剂、注射液、葡萄糖注射液、氯化钠注射液等不同剂型.阿奇霉素在胃液中不稳定,且阿奇霉素属大环内酯类抗生素,这类药物普遍存在胃肠道刺激的副反映,容易引起患者呕吐等不适.因此,我们在现有口服制剂的基础上,考虑研制肠溶微丸胶囊制剂,因为微丸具有对人胃肠壁的局部刺激小、受胃排空影响小、个体差异小等特点.以此来减少阿奇霉素对患者带来的不良反应.作者通过考察肠溶液的处方用量对体外释放情况的影响,并考察合适的制备工艺,确定最佳的阿奇霉素肠溶微丸胶囊的处方及工艺.(易品学术期刊网)
　　1  仪器与试药
　　1.1 仪器:机械搅拌器  流化床  蠕动泵  溶出度仪  可见紫外分光光度仪
　　1.2试药: 阿奇霉素(上海现代制药股份有限公司,批号:110601,含量 99.8% )
　　空白微丸(上海华高药用丸心有限公司,批号:101201 )
　　柠檬酸三乙酯(上海云卓贸易有限公司,批号:110401 )
　　甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体(L30D-5S)(上海云卓贸易有限公司,批号:110304 )
　　羟甲基纤维素钠(上海昌为药用辅料技术有限公司,批号: 110201)
　　滑石粉(桂林桂广滑石开发有限公司,批号:101101)
　　2  试验及结果
　　2.1 处方设计:参考已上市阿奇霉素制剂的规格,确定本品的拟定规格为0.125g/粒.
　　为考察肠溶包衣液甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体(L30D-5S)的用量对本品体外释放度的影响,设计如下处方:
　　表1  处方筛选(g/1000粒)
　　原辅料名称                                   处方1         处方2         处方3
　　阿奇霉素                                            125.0         125.0         125.0
　　空心丸芯                                            78.0         78.0                 78.0
　　羟丙基纤维素                                   5.0                 5.0                 5.0
　　甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体 10.0         20.0         40.0
　　柠檬酸三乙酯                                           4.0                 40                 4.0
　　滑石粉                                                       5.0                 5.0                 5.0
　　2.2 制备工艺
　　2.2.1 阿奇霉素粉碎2次,过200目筛.
　　2.2.2 HPMC用水溶解制成1%的溶液.
　　2.2.3 将阿奇霉素加入1%HPMC溶液中,搅拌混匀,均浆处理,使之成均匀混滤液.
　　2.2.4 空白丸置流化床内,用上述混悬液喷浆法上药,控制物料温度30~35℃,进风温度55℃左右,匀速进样.
　　2.2.5 药物全部喷完后,继续流化干燥15分钟,使水分全部除去.
　　2.2.6 肠溶包衣液的配制:取甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体等量的水,加入处方量的柠檬酸三乙酯、滑石粉,搅拌均匀,再与甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体混合,用球蘑机处理,使之成均匀混悬液.
　　2.2.7 取药丸置流化床内,用肠溶液包衣.
　　2.2.8 经中间体检验合格后,定量灌装于胶囊壳内.
　　2.3处方筛选结果
　　对上述各处方制得样品进行体外释放度测定试验.
　　测定方法:酸中释放度  取本品,照释放度检查法(中国药典2010年版二部附录XD第二法方法2),先900ml0.1mol/L盐酸溶液为溶剂,转速为每分钟100转,依法操作,经120分钟时,取溶液10ml,用0.8μm微孔滤膜滤过,取续滤液, 作为供试品溶液;另取装量差异项下内容物,混匀,精密称取适量(约相当于平均装量),与一粒空胶囊壳放于同一量瓶中,加适量乙醇(约2mg阿奇霉素加1ml乙醇)与适量介质使阿奇霉素溶解,再用介质定量配制成每1ml约含阿奇霉素55μg的溶液,作为对照溶液;精密量取上述两种溶液各5ml,分别置具塞试管中,精密加入硫酸溶液(75→100)5ml,摇匀.放置30分钟,冷却至室温,照分光光度法(中国药典2010年版二部附录IV A),在482nm的波长处测定吸收度,计算出每粒胶囊的酸中释放度.
　　缓冲液中释放度  弃去上述各杯中盐酸溶液,立即加入37±0.5℃的磷酸盐缓冲液(pH6.8)900ml,继续运行45分钟,取溶液适量,用0.8μm微孔滤膜滤过,精密吸取续滤液适量,再用介质定量配制成每1ml约含阿奇霉素55μg的溶液,作为供试品溶液;另取装量差异项下内容物,混匀,精密称取适量(约相当于平均装量),与一粒空胶囊壳放于同一量瓶中,加适量乙醇(约2mg阿奇霉素加1ml乙醇)与适量介质使阿奇霉素溶解,再用介质定量配制成每1ml约含阿奇霉素55μg的溶液,作为对照溶液;精密量取上述两种溶液各5ml,分别置具塞试管中,精密加入硫酸溶液(75→100)5ml,摇匀.放置30分钟,冷却至室温,照分光光度法(中国药典2010年版二部附录IVA),在482nm的波长处测定吸收度,计算出每粒胶囊的缓冲液中释放度.
　　表2  释放度测定结果
　　处方1 处方2 处方3
　　2小时酸中释放量  30.5% 10.6% 3.1%
　　1小时缓冲液中释放量 -- 72.0% 89.8%
　　结果显示:处方3制成的胶囊释放度符合中国药典对肠溶制剂的释放度要求.
　　2.4处方工艺验证
　　以上述处方3为最佳处方,设定处方量为5000粒,制备样品三批,考察该验证批次样品的体外释放曲线.
　　3  讨论
　　阿奇霉素肠溶微丸胶囊的体外释放度重点取决于肠溶包衣材料甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体的用量大小,普通胶囊或肠溶包衣材料用量较少时,制得样品在胃液中迅速释放,当该肠溶包衣材料处方量超过16.9%时,能控制制得阿奇霉素肠溶微丸胶囊样品在模拟胃液中的释放度在3%左右,且在模拟肠液中的释放度超过80.0%,符合肠溶制剂的基本要求.