【摘要】目的  在治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化的药物中,观测核苷类药物拉米夫定(LAM)、阿德福韦酯(ADV)、恩替卡韦(ETV)对这类患者的治疗效果如何.方法 选取141例自愿服用核苷类药物的失代偿期乙肝后肝硬化患者,经患者知情同意后按其选择核苷类药物的不同分为A组、B组和C组,在内科综合治疗的基础上各辅以不同的药物进行治疗,A 组服用拉米夫定,用量为每天100 mg,B组服用阿德福韦酯,用量为每天10 mg,C组服用恩替卡韦,用量为每天0.5 mg,观察患者在3、6、9、12个月后的血清生化指标和病毒载量的变化.结果 每组患者在通过核苷类药物的治疗后,HBV DNA载量在上述日期后得到明显的下降,但是C组患者的疗效更甚于A组和B组.结论 核苷类药物对治疗乙型肝炎后肝硬化有较好的效果,但是恩替卡韦(ETV)效果更为显著.
　　【关键词】 核苷类似物 乙型肝炎病毒 肝硬化
　　据有关权威性调查研究显示,我国慢性乙型肝炎患者接近于2000万例,这还是较为保守的推算,然而在肝硬化患者中,由乙型肝炎病毒(HBV)导致的占主要群体.这类患者在失代偿期后会出现许多并发症,严重危及生命,造成死亡率较高.慢性乙型肝炎发展成肝硬化的主要决定因素是HBV的持续复制,因此必须重视控制HBV病毒的持续复制,以此控制肝脏炎症反应和肝纤维化的进展.这个研究就是为了观察核苷类药物(拉米夫定(LAM)、阿德福韦酯(ADV)、恩替卡韦(ETV))在乙型肝炎后肝硬化治疗中的疗效,为临床提供参考.
　　1 资料与方法
　　1.1 临床资料
　　所有的病例都是本院收治的时间在2010年1月至2010年6月间之间的失代偿期乙型肝炎后肝硬化患者.他们的评选标准有以下几点:肝功能异常,出现食管胃静脉曲张、腹水和胸水、原发性肝癌等并发症,HBV DNA定量 > 105拷贝/mL,HBsAg阳性、HBeAg或HBeAb阳性.
　　此次研究随机选取的141例患者中,男102例,女39例,病程6-35年,平均(20±5)年,年龄在32-68岁之间,平均年龄为(42±16)岁,HBeAg阳性73例,HbeAg阴性67例,Child-Puch评分为(9.7±2.6)分,其中B级51例,C级90例.将这些患者随机分成A组、B组和C组,每组患者在年龄、性别、Child-Pugh 评分等指标方面上具有可比性.
　　表 1  三组患者基本情况
　　1.2 治疗方法
　　三组患者都给予护肝利胆、降酶等内科综合治疗方法,但不同的是每组患者又会给予不同的核苷类药物辅以治疗,A组服用拉米夫定,用量为每天100mg,B组服用阿德福韦酯,用量为每天10mg,C组服用恩替卡韦,用量为每天0.5 mg,在一年内对这些患者进行观察.
　　1.3 观察指标
　　在治疗第3,6,9,12个月时,都会在相应的时期采取所有患者治疗前和治疗后的血清标本送往本院检测相应指标,包括肝功能和肾功能指标、HBV DNA定量指标、乙肝两对半指标等.
　　1.4 统计学方法
　　用(x-±s)来表示计量资料,组间计量资料比较用单因素方差分析,组内计量资料比较用t检验,组间率的比较用χ2检验.通过 SPSS13.0 软件进行检测,P<0.05表示差异有统计学意义.
　　2 结果
　　2.1 疗效
　　每组患者在经过核苷类药物的治疗后,ALT水平、Child-Pugh评分都有不同程度的降低,HBVDNA载量在第3,6,9和12个月后也得到明显下降,与治疗前相比,差异显著(P<0.05).但是在治疗9、12个月后C组患者的疗效更甚于A组和B组,也就是说恩替卡韦(ETV)对失代偿期乙型肝炎肝硬化的治疗效果比拉米夫定(LAM)、阿德福韦酯(ADV)更明显.
　　2.2 不良反应
　　在一年的观察期内,三组患者都没有出现任何相关不良现象.
　　3 讨论
　　核苷类抗病毒药物在身体内经磷酸化转变成为磷酸核苷类似物后,通过靶向抑制HBV聚合酶的逆转录酶活性,从而发挥了抗乙肝病毒的作用.由于具有毒性相对低、服用方便的特点,从而能迅速而有效地抑制病毒DNA转氨酶的合成,目前已经逐渐成为临床抗乙肝病毒的首选药品之一.目前认为,失代偿期肝硬化患者只要HBV、DNA运载量高于检测下限就应进行抗病毒治疗[4].但因为干扰治疗可导致相当一部分患者出现不良反应,出于安全方面的考虑,一般不建议此类患者采用干扰素抗病毒这种方法治疗.因此,我们对失代偿期乙肝后肝硬化患者给予核苷类似物药物ADV、ETV、LAM抗病毒治疗,并观察了三年内病毒载量及抗毒血清学的相关变化情况.
　　有报道称ADV联合LAM或ADV单用治疗对LAM耐药的Hb阴性慢性乙肝患者都是有效的,但联用效果更好.本研究显示,经过ADV、ETV抗病毒治疗之后,失代偿期乙型肝炎后肝硬化患者血清病毒运载量均可以在一定程度上得到控制.与LAM相比,ADV起效可能较缓慢,但可以在相当长的一段时间内抑制HBV DNA 的复制,我们的研究结果发现服用了ADV的患者血清病毒运载量进行性出现了大幅度的下降,Hb阴转率有了大范围的提高.鉴于LAM在长时间应用的耐药性及ADV起效较慢等特点,在密切监测肾功能的前提下,LAM、ADVL仅仅联合使用了不到5个月,而后单用ADV亦取得非常令人满意的抗病毒效果[6].ETV是FDA于2006年批准的第三个抗HBV的核苷类似物类药物.尽管目前已有报道发现S202I、T184G和M250V的耐药有突变的可能,但是我们的研究结果表明,ETV能够迅速而有效的抑制 HBV DNA的复制,坚持服用6个月时病毒运载量及HB阴性转率不低于LAM,而12月后HB阴性转率则明显高于LAM(19%)和ADV(22.7%).
　　治愈才是肝硬化患者抗病毒的治疗终点,目前业界专家普遍认为失代偿期肝硬化患者应该长期甚至终生服用抗病毒药物.虽然本人表示谨慎的态度,但我们还是研究发现在治疗 12 个月后拉米夫定组患者病毒运载量及 HB 阴性转率较之前几个月无大幅度的改善.考虑到该组患者可能出现耐药株的情况,为防止病毒反弹而导致患者肝脏出现急性衰竭的症状,该组患者中所有病毒反应过激者均改为口服 ETV 治疗.
　　尽管经过很长一段时间的快速发展,核苷类似物类药物已经逐步取代了之前的抗乙肝病毒药物而成为医生们在治疗时的首选.但是由于这类药物没办法在短时间内彻底消除已经存在于细胞内的HBV ccdDNA( 共价闭合环状 DNA) ,需要长期服用才能有效抑制病毒DNA的复制,一旦停药后,可能出现细胞内的HBV cccDNA又继续进行无限制的复制,甚至加重肝脏损伤,导致急性肝衰竭等恶劣后果.国际上对次药物也保持一定的谨慎态度.然而,患者在长期用药后可能导致病毒的耐药突变株.此外,昂贵的治疗费用也导致患者服药的连续性和依从性下降的原因之一.但令人高兴的是医务人员已经意识到目前抗病毒治疗的严峻问题,他们也正在不断的尝试探索并推出解决方案[7].我们的目前为止的研究发现,ETV能够在相当大的范伟上抑制失代偿期乙肝后肝硬化患者的病毒DNA复制,提高HB阴性转率;其效果优于LAM和ADV.但长期的抗病毒疗效和安全性仍需进一步观察.
　　参考文献
　　[1]欧阳颖,刘伟,陈玉涵,等.核苷(酸)单药与联合治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化疗效的比较[J].北京医学,2011,(12).
　　[2]曲鹏,李振军,杨子样,等.3种核苷类药物治疗乙型肝炎肝硬化失代偿期的疗效比较[J]. 中国伤残医学,2011,(9).
　　[3]李洪军.核苷类药物在乙肝后肝硬化失代偿期的疗效观察[J].中国社区医师(医学专业),2011,(25).
　　[4]郭西萍,刘彦威,王婉,等.核苷类抗病毒治疗伴活动性肝硬化肝癌术后的临床观察[J]. 临床肝胆病杂志,2010,(4).