【摘要】目的  防治化疗药物对胃肠道恶性肿瘤病人肝脏损害,为提高化疗质量提供科学依据.资料与方法 选择2008年9月~2009年3月在我院治疗的胃肠道恶性肿瘤(包括胃癌、结肠癌、直肠癌等)术后首次化疗患者总计120例.完全随机均分为两组,术后首日开始对照组每日予GIK液,治疗组每日予异甘草酸镁保肝治疗.化疗开始首日起2周后观察:血清总胆红素(TBIL)、血清碱性磷酸酶 (ALP) 、血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、血清天门冬酸氨基转移酶(AST)、血浆白蛋白(ALB)的变化.采用SPSS 11.5统计软件进行分析.计量资料用均数±标准差表示,并进行方差齐性检验和重复测量资料的方差分析.结果 经统计检验治疗组与对照组各检测指标在治疗前均无显著性差异(p>0.05),与对照组相比,治疗组化疗后复查肝功能,血清总胆红素(TBIL)、血清碱性磷酸酶 (ALP)、血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、血清天门冬酸氨基转移酶(AST)的检测值均显著低于对照组(p=0.000~0.048).结论 异甘草酸镁能有效减轻胃肠道肿瘤患者术后化疗引起的肝损害,减低化疗药物性肝损害的发生率.
　　【关键词】恶性肿瘤 化疗 药物性肝损害 异甘草酸镁
　　胃肠道恶性肿瘤目前已成为危害国民生命健康的常见疾病,临床治疗胃肠道恶性肿瘤首选手术,但对于年龄大、体质差、晚期患者多不能耐受手术,而且胃肠道恶性肿瘤普遍对放疗效果较差,故对于此类患者多采用化疗;可以耐受手术的胃肠道恶性肿瘤患者手术后多辅以化疗,因此化疗是胃肠道恶性肿瘤治疗的重要手段.但大量的化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时会对肝细胞有毒性作用,可引起肝细胞损伤、变性,甚至坏死及胆汁淤积等.因此减轻化疗药物性肝损害对于需要长期化疗的胃肠道恶性肿瘤患者具有重要的临床意义.
　　1. 材料与方法
　　1.1. 研究对象 选择2008年9月~2009年3月在我院治疗的胃肠道恶性肿瘤(包括胃癌、结肠癌、直肠癌等)术后首次化疗患者总计135例.其中15例因不能耐受化疗药物毒副作用而被迫暂停化疗,最终未纳入本次研究中,包括严重胃肠道反应5例、严重肝损害4例、严重骨髓抑制4例,过敏反应2例.最终筛选出120例患者最终完成1个周期化疗,其中,男性83例(69.17%),女性37例(30.83%);年龄最小28岁,最大79岁,平均年龄49.12岁,胃癌患者56例(46.67%),其中TNM分期为Ⅱ期的有12例(10%),Ⅲ期19例(15.83%),Ⅳ期25例(20.83%);结肠癌患者40例,其中Duckes分期为A期的有4例(3.33%),B期11例(9.17%),C期15例(12.50%),D期10例(10.00%);直肠癌患者36例,其中Duckes分期为A期的有3例(2.50%),B期7例(5.83%),C期15例(12.50%),D期9例(7.5%);所有患者均通过内镜、上腹部彩超(和/或CT)、肝功能检查、术中探查及术后病理确诊患有上述三种胃肠道恶性肿瘤的的一种,并排除了原发肿瘤的肝转移,于根治性手术后2周起复查肝功能均正常,除外严重低钾血症、高钠血症、高血压、心力衰竭、肾功能衰竭后开始术后首次化疗.
　　1.2.化疗药物、剂量及方法
　　FOLFOX4方案化疗:奥沙利铂85mg/m2,加入5%葡萄糖注射液静脉滴注2h,d1;CF200mg/m2,加入生理盐水静脉滴注2h,d1、d2;5-氟尿嘧啶400mg/m2,快速静脉滴注,d1、d2,600mg/m2,持续静脉滴注20h,d1、d2.每4周重复.
　　1.3.研究方法 将120名患者按完全随机原则均分为两组,对照组(60例)于术后即开始每日给予一次常规GIK液(成分:10%葡萄糖溶液500ml+50%葡萄糖溶液60ml+常规胰岛素12单位+10%氯化钾15ml)静脉滴注治疗,治疗组(60例)于术后即开始每日给予一次异甘草酸镁(正大天晴制药厂生产)100mg+10%葡萄糖溶液250ml稀释后静脉滴注治疗.化疗开始首日起2周后观察:血清总胆红素(TBIL)、血清碱性磷酸酶 (ALP) 、血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、血清天门冬酸氨基转移酶(AST)、血浆白蛋白(ALB)的变化.
　　1.4.观测指标 化疗开始首日起2周后观察:血清总胆红素(TBIL)、血清碱性磷酸酶 (ALP) 、血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、血清天门冬酸氨基转移酶(AST)、血浆白蛋白(ALB)的变化.
　　1.4.1. 观测指标、检验方法(试剂来源)及参考值范围 血清总胆红素(TBIL):钒酸盐氧化法(日本和光),正常值为5.1-19.0μmol/L;血清碱性磷酸酶 (ALP) :氧化酶法(科华),正常值为40-110U/L;血清丙氨酸氨基转移酶(ALT):乳酸脱氢酶法(宁波美康),正常值为5-50U/L;血清天门冬酸氨基转移酶(AST):苹果酸脱氢酶法(宁波美康),正常值为8-40U/L;血浆白蛋白(ALB):溴甲酚绿法(日本一化),正常值为35-55g/L.
　　1.5. 统计方法 采用SPSS11.5软件包进行统计分析,计量资料用均数±标准差表示,并进行方差齐性检验和重复测量资料的方差分析.
　　2. 结果
　　2.1. 治疗组与对照组在化疗前后血清总胆红素(TBIL)、血清碱性磷酸酶(ALP)、血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、血清天门冬酸氨基转移酶(AST)、血浆白蛋白(ALB)的变化情况(见附表1~5).
　　经统计检验治疗组与对照组各检测指标符合正态分布,方差齐性检验无显著性,治疗组与对照组各检测指标在治疗前均无显著性差异(p>0.05),与对照组相比,治疗组化疗后复查肝功能,除血清白蛋白(p>0.05)外,血清总胆红素(TBIL)、血清碱性磷酸酶(ALP)、血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、血清天门冬酸氨基转移酶(AST)的检测值均显著低于对照组(p=0.000~0.048).
　　3. 讨论
　　随着新药不断问世与应用,药物性肝损伤的发病率亦相应增加.在美国目前药物性肝损伤是引起肝衰竭需要肝移植治疗的首要原因,急性药物性肝损伤占所有急性肝损伤病例的10% ,药物性肝损伤占药物损伤病例的10%~15% ,仅次于皮肤粘膜损害.
　　本研究证实了与应用常规的GIK保肝液相比,应用异甘草酸镁能够显著减轻化疗药物性肝损害,具体表现为除血清白蛋白(p>0.05)外,血清总胆红素(TBIL)、血清碱性磷酸酶 (ALP) 、血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、血清天门冬酸氨基转移酶(AST)的检测值均显著低于对照组(p=0.000~0.048).为保证本研究中的实验组与对照组患者条件相似,故治疗组与对照组的划分采用完全随机法,经统计学检验,各检测指标在治疗前均无显著性差异(p>0.05).这表明,异甘草酸镁除了能够显著减轻化疗药物性肝损害外还能明显降低化疗药物性肝损害的发生率,从而使更多胃肠道恶性肿瘤患者在术后能够得到更加规范、合理的化疗,有效避免了因肝损害而导致的化疗暂停.
　　本研究中未发现应用异甘草酸镁或GIK保肝液在提高血浆白蛋白中的显著作用,考虑原因可能为:恶性肿瘤为慢性消耗性疾病,机体在术前已经出现了营养不良的状况,再加上大型手术的打击,使患者体质明显低于常人,血浆白蛋白降低且不易回升应在情理之中.因此单纯的保肝治疗不足以提高血浆白蛋白含量,患者只有在术后长时间的调理、营养支持等综合治疗之后才能有希望得以康复.
　　改善化疗药物性肝损害对于需要长期多次化疗的胃肠道恶性肿瘤患者具有重要的临床意义.而且,化疗还并发较明显的消化道反应,影响了营养物质的吸收,进一步影响肝脏合成蛋白,使机体免疫功能下降,而不利于癌细胞的清除.甘草酸由一分子甘草苦质(属药理活性分子)和二分子葡萄糖醛酸组成,以18a和18B两种立体异构体的形式存在,通过作用于激素受体,影响离子通道(抑制钙离子内流),激活或抑制酶的活性,调节物质代谢和胆碱能神经的兴奋性,具有肾上腺皮质激素样作用,且还有明显的抗炎、减轻免疫病理反应作用.多种资料显示其能减轻炎症细胞浸润,抑制多种炎症介质释放及膜稳定的作用,有抗炎、保护肝细胞膜、调节胆红素代谢、抗肝纤维化等作用,是抗炎保肝的常用药物. 其中18a-甘草酸具有亲脂性好,抗炎活性强,肝脏靶向性高,不良反应少等优点.对大鼠肝星状细胞增殖有明显的抑制作用,对D-氨基半乳糖诱导的大鼠急性肝损伤具有良好的保护作用 .异甘草酸镁为单一的18a-甘草酸,含量超过99%,静脉注射后药物的分布较为迅速,分布半衰期为(1.46±0.35)小时,消除速度慢,清除半衰期为(23.95土4.72)小时,起效快,真正作到一日一次给药;纯度高,可避免由非活性异构体所引起的不良反应,比以往的甘草酸制剂有更好的疗效和安全性.异甘草酸镁(天晴甘美)还可显著提高血清中皮质醇水平,具有抗炎、稳定溶酶体、保护肝细胞膜、改善肝功能的作用.综上所述,异甘草酸镁对急性药物性肝损害疗效确切,是比较理想的护肝药物.
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