原发性肝癌(primary liver cancer,PLC)是我国常见的恶性肿瘤,亦是世界上十种最常见的恶性肿瘤之一.据卫生部的统计资料,我国每年肝癌新发病例约为14万人,其中死亡约为11万人,年死亡率已增高到1995年的20.40/10万人,约占全世界发病人数和死亡人数的45%~50%.国际上,Parkin等[1]对世界范围主要的18种癌症统计显示,全世界每年新增肝癌病例约315 000人,占所有癌症总数的4.1%.
　　1  资料与方法
　　1.1  病例资料  收集我院2002年1月―2005年12月间收治的原发性肝癌患者共260例的临床病历及随访资料.全部病例均经临床检查、AFP测定、B超、CT确诊为原发性肝癌.其中男202例、女58例,男∶女为348∶1;年龄21~76岁,中位年龄(5358±1224)岁.肿瘤最大直径160 cm,最小直径20 cm,平均直径(675±308)cm.平均住院天数为3416 d.
　　1.2  诊断标准  采用中国抗癌协会肝癌专业委员会 2001年9月在广州召开的第八届全国肝癌学术会议上通过的原发性肝癌的临床诊断标准[2].
　　1.3  随访方法  开始治疗的第1年内常规每2~3个月来院复查1次,第2年后每3~6个月来院门诊复查1次,AFP、肝功能及B超检查为常规复查内容,随访时间为025~48个月.
　　1.4  研究方法
　　1.4.1  预后因素的选择及其编码数量化:选择可能影响预后的16项临床相关因素,各预后因素的编码数量化方式如下:年龄、治疗前AFP值、生存期等连续型变量以其实际数值来表示;病程长短、肝功能级别、肿瘤大小等等级变量分别以0,1,2,3…顺序编码.具体的变量号和数量化情况见表1.
　　表1  影响预后16项因素的变量号和数量化表(略)
　　1.4.2  采用Cox回归法对影响预后的因素进行单、多因素分析:方法是先建立Cox模型,确定显著性检验水准α=005,将各项自变量( X1、X2、X3…)分别代入方程模型先行单因素分析,筛选出对应变 量(Y即患者生存期)有显著性影响的预后因素.再将全部16个自变量同时引入Cox方程模型行多因素分析,筛选出对生存期有显著性影响的因素.
　　1.5  数据统计  采用SAS System for Windows 8.2软件进行统计学处理,以α=005为显著性检验水准.
　　2  结果
　　2.1  单因素分析的结果根据Wald值大小依次是:治疗方式、肿瘤大小、肿瘤数目、肝功能、肝硬化、远处转移、血管癌栓共7项.其中X16(治疗方法)的回归系数为负值,意义为该因素属于保护性因素,即手术治疗效果最好,TACE治疗效果居中,单纯静脉药物治疗效果最差,其相对危险度(risk ratio, RR)为0739<1,意义为缩小了死亡的危险.其它6项影响因素的回归系数为正值,属于危险性因素,相对危险度均>1,增大了死亡的危险,见表2.
　　表2  Cox回归模型单因素分析有显著意义的入选变量表(略)
　　注:Wald值反映该因素对治疗预后的影响程度
　　2.2  多因素分析的结果根据Wald值大小依次是:治疗方式、肿瘤大小、肿瘤数目、肝功能和血管癌栓共5项,结果解释同单因素分析,见表3.
　　表3  Cox回归模型多因素分析有显著意义的入选变量表(略)
　　注:Wald值反映该因素对治疗预后的影响程度;似然比检验* P<0.01说明结果具有显著性3  讨论
　　目前,外科综合治疗仍是原发性肝癌最主要有效的方法,但肝癌根治性切除术后的5年复发率大肝癌高达80%,小肝癌亦达40%~50%[3].所以,探讨影响肝癌病人预后的因素对临床工作有重要的指导意义,临床上若能确立一些预后指标将有助于提高原发性肝癌的治疗效果,本研究目的和意义亦在于此.
　　3.1  影响因素的综合定量分析  综合单、多因素分析的结果提示治疗方式、肿瘤大小、肿瘤数目、肝功能情况为肝癌预后的主要影响因素,这与文献报道的结果基本一致.Makuuchi等[4]报道影响小肝癌预后的主要因素有肿瘤大小和数目、有无血管侵犯、包膜浸润以及肝内是否播散.Masafumi等[5]研究表明肿瘤分化和包膜是否完整、肿瘤的大小和手术切缘、肝功能分级及乙肝活动情况等与肝癌的预后有关.林贵等[6]报道影响肝癌疗效的因素主要有肿瘤类型、治疗方法、肝功能、门脉癌栓和远处转移.可见,多种因素可以影响肝癌的预后,综合文献报道较一致的是肿瘤大小、数目和类型、肝功能、血管侵犯和癌栓、治疗方法等.我们的研究结果亦支持多数学者报道的几种主要因素,提示临床上对肿瘤较大、多发、肝功能差和应用非手术疗法治疗的患者应加强肿瘤监测和相应治疗措施,以降低死亡率并延长生存期.
　　3.2  主要影响因素与预后的关系  我们的研究表明肿瘤直径越大、数目越多的患者预后越差,这已被大多数的研究和临床实践所证实.上海复旦大学肝癌研究所多次总结报道[7]无论手术还是非手术治疗小肝癌的疗效明显好于大肝癌,数目上单结节型肝癌的预后比多结节型好.吴孟超等[8]报道5 524例肝癌术后5年生存率为361%,而同期<5 cm的709例5年生存率则达790%,其中<3 cm者高达853%.Livraghi等[9]报道746例行PEI治疗的肝癌5年生存率肝功能Child A级病人中单结节者为470%,多结节者为360%.
　　肝功能和肝硬化均为影响预后的因素,我们认为这可能与我国肝癌患者85%以上合并肝炎后肝硬化有关.历来文献多认为合并肝硬化的肝癌切除后的预后较无肝硬化者要差.Zhou等[10]报道我国肝癌多在慢性肝炎或肝硬化的基础上发生,切除的肝癌肝硬化的发生率达88.8%.Nagorney等[11]报道不伴肝硬化的肝癌病人切除术后的4年生存率为812%,而伴有肝硬化者则为348%.
　　单、多因素分析结果均提示有癌栓形成患者的预后不良,我们认为这可能是该类患者的肿瘤细胞侵犯肝静脉或形成门静脉癌栓后,癌栓脱落进入血液循环播散到远处所致.Tanaka等[12]报道62例肝癌切除时行门脉癌栓摘除的中位生存期为305 d,而另38例有癌栓仅行保守治疗者的中位生存期仅为90 d.
　　治疗方法在我们的单、多因素分析中对预后的影响均为最显著的,其中手术治疗效果最好,TACE次之,单纯静脉药物最差.这与临床上手术切除的疗效是各种疗法中最好的相符,本研究结果也证明了这一点.尽管当前许多报道中各种疗法的对象在病期早晚、肿瘤大小等诸多方面难以同等对比,但仍能说明治疗方式对预后的重要影响.
　　参考文献
　　1. Parkin DM, Pisani P, Ferlay J. Estimates of worldwide incidence of eighteen major cancers in 1985[J]. Int J Cancer,1993, 54(9): 594
　　2. 原发性肝癌的临床诊断与分期标准[s]. 中国抗癌协会肝癌专业委员会第八届全国肝癌学术会议. 广州, 2001, 9
　　3. Chen H, Wu MC, Luo XJ. Some Therapeutic Concepts Converse of Primary Liver Cancer in China [J]. The Chinese-German Journal of Clinical Oncology, 2002, 1(8): 156
　　4.Makuuchi M, Kosuge T, Takayama T,et al. Surgery of small liver cancers[J]. Semin Surg Oncol, 1993, 9(4): 298
　　5.Masafumi T, Naoki Y, Tsuneo T, et al. What Patients can survive disease free after complete resection for hepatocellular carcinoma: a multivariate analysis[J]. Jpn J Clin Oncol, 2000, 30(7): 75
　　6.林贵, 王建华, 顾正明. 肝动脉化疗栓塞治疗中、晚肝癌的疗效和预后因素[J]. 中华放射学杂志, 1992, 26(3): 311
　　7.Tang ZY, Yu YQ, Zhou XD. Evolution of surgery in the treatment of hepatocellular carcinoma from the 1950s to the 1990s[J]. Semin Surg Oncol, 1993, 9(5): 293
　　8.吴孟超, 陈汉, 沈锋. 原发性肝癌的外科综合治疗-附5524例报告[J]. 中华外科杂志, 2001, 39 (1): 417
　　9. Livraghi T, Giorgio A, Marin G,et al. Hepatocellular carcinoma and cirrhosis in 746 patients: Longterm results of percutaneous ethanol injection[J]. Radiology, 1995, 197(1): 101
　　10.Zhou XD, Tang ZY, Yang BH, et al. Experience of 1000 patients who underwent hepatectomy for small hepatocellular carcinoma[J]. Cancer, 2001, 91(8): 1479
　　11. Nagorney DM, van Heerden JA, Ilstrup DM,et al. Primary hepatic malignancy: surgical management and determinants of survival[J]. Surgery , 1989, 106(4): 740
　　12.Tanaka A, Morimoto T, Yamaoka Y. Implications of surgical treatment for advanced hepatocellular carcinoma with tumor thrombi in the portal vein[J]. HepatoGastroenterol, 1996, 43(3): 637