【摘要】目的  观察固定剂量复合制剂(FDC)对初治活动性肺结核患者的治疗效果及不良反应,为推广使用提供依据.方法  在全市8个试点县(区)对2010年10月24日~12月31日期间发现的符合要求的初治活动性肺结核病人采用FDC制剂治疗,使用统一的调查表进行治疗效果和不良反应等的观察和记录.结果  治疗观察病例132例,其中初治涂阳83例(62.88%),初治涂阴49例(37.12%).涂阳病例2个月末涂片阴转率为90.36%,治愈率为87.95%,涂阴病例完成疗程率为93.88%,疗程中均未发生痰菌阳转.不良反应的总体发生率为20.45%,以胃肠道反应和肝功能损害为主.因不良反应而需散装药替代率为22.22%.药物性肝功能损害发生率为9.09%,以谷丙转氨酶升高为主.结论  FDC制剂具有与现用板式组合药基本一致的疗效,不良反应也相差不大,更适合山区病人的服药治疗依从性管理.
　　【关键词】 肺结核  药物疗法  固定剂量复合制剂 疗效
　　抗结核固定剂量复合制剂(fixed-dose combination,FDC)是将两种以上抗结核药物按一定的剂量配方制成的一种复合制剂.使用FDC治疗结核病患者,可以促使患者联合、适量、规范服药,可以提高患者治疗的依从性,减少产生耐药结核病.为此,十二五期间,国家将全面推广使用FDC替代抗结核板式组合药,并作为国家规划抗结核病药品[1].作为全国、全省FDC试点地区之一,于2010年10月-2010年12月期间,在全市八个县(区)对符合条件的初治活动性肺结核病人使用FDC治疗效果进行了初步探索.
　　1  对象与方法
　　1.1 研究对象 全市8个县(区)2010年10月24日~12月31日期间发现的初治肺结核患者(包括涂阳和涂阴)作为使用FDC治疗的观察对象,排除HIV感染者、严重肝肾功能损害、对药物过敏、已知耐药、孕妇和小于30kg体重的患者.
　　1.2 治疗方案 化疗方案为2HRZE/4HR,强化期2个月,使用HRZE(商品名为怡诺尼康片,每片R150mg、H75mg、Z400mg、E275mg)治疗.用药剂量根据国家2010年3月《抗结核固定剂量复合制剂(FDC)使用手册》(修定稿)规定,根据患者体重确定:体重30kg~用2片,38kg~用3片,55kg~用4片,≥71kg用5片.继续期4个月,使用HR(商品名为异福胶囊,每粒H100mg、R150mg)治疗,对于体重<55kg的患者每日3粒;体重≥55kg的患者每日4粒.若涂阳病人第2个月末痰检阳性,则延长1个月强化期,若第5个月末痰检转阴,则方案调整为3HRZE/4HR.涂阳患者第5个月末痰检阳性者与涂阴患者第2个月末痰检转阳者,均为初治失败,采用复治涂阳化疗方案进行治疗.患者在治疗过程中,若发生严重药物不良反应或脏器功能障碍而不能耐受FDC制剂继续治疗者,使用散装药品进行替换.
　　1.3 管理方法 结合雅安地形地貌特征(山高地广人稀,交通不便,基层卫生人员严重不足),对所有患者采用全程管理,病人定期到县(区)疾控中心或县级以上综合性医院进行痰菌检查和肝、肾功能、血常规检查,每月发药,定期随访了解不良反应发生情况.
　　1.4 观察项目 (1)痰涂片检查:在治疗前和治疗中的2、5、6个月末作痰涂片检查(2月末阳性者3月末再检痰一次);(2)不良反应发生情况:观察不良反应发生的时间、反应类型;(3)肝功能损害:在排除其他原因引起的情况下,若血清谷丙转氨酶(ALT)>80U/L,和或总胆红素(TBIL)>38μmol/L,则认为肝功能损害;(4)治疗转归情况:治愈、完成疗程、失败、死亡、丢失等.
　　2  结果
　　2.1 病人基本情况 按照选例标准,本次观察共入选活动性肺结核病例132例,其中男性79例(59.85%),女性53例(41.15%);年龄为43.64±16.94岁;体重为53.68±7.95kg;职业以农民、民工、学生为主,分别占总数的69.70%、15.15%、5.30%;文化程度以初中、小学、文盲居多,分别为33.33%、32.58%、16.67%.病例中初治涂阳83例(62.88%),初治涂阴49例(37.12%).
　　表1   不同体重分级统计表
　　HRZE使用片数体重参考分级
　　体重分级       例数   比例(%)     平均体重
　　<=37                2        1.52             36.25
　　38-54              71       53.79          48.14
　　55-70              55       41.67          60.14
　　>=71               4          3.03             72
　　HR使用粒数体重参考分级
　　体重分级 例数 比例(%) 平均体重
　　<50            41    31.06     44.756
　　>=50         91    68.94       57.7
　　2.2 痰菌变化 所有初治涂阴病例在治疗全过程中均未发生痰菌阳转.83例涂阳病例中,治疗未满2个月时因其他原因死亡3例,2例外出,2个月末78例痰涂片复检有3例涂阳,2月末涂片阴转率为90.36%(75/83),3个月末为92.77%(77/83);病人的初治失败率为0%(0/78).
　　2.3 治疗转归 涂阳病例的治愈率为87.95%(73/83),死亡率为4.82%(4/83),其他为7.23%(6/83);涂阴病例完成疗程率为93.88%(46/49),其他为6.12%(3/49).
　　所有观察对象坚持规律治疗到疗程结束的比例为90.15%(119/132)(表2)
　　表2   132例初治肺结核FDC治疗转归统计表
　　治疗转归 涂阳患者  涂阴患者  总计
　　治愈              73               0           73
　　完成疗程      0                 46         46
　　死亡              4                 0            4
　　失败              0                 0            0
　　丢失              0                 0            0
　　其他              6                 3            9
　　总计            83                 49       132
　　2.4 不良反应发生情况 132例患者中出现不良反应的27例(20.45%),其中胃肠道反应18例(13.64%);变态反应10例(7.58%);神经系统症状11例(8.33%);无肝区痛病例发生(表3).因不良反应而需用散装药替代的6例,替换率为22.22%(6/27).
　　表3    132例初治肺结核FDC治疗不良反应统计表
　　不良反应类别 出现例数 占总数%
　　胃肠反应             18         13.64
　　变态反应             10          7.58
　　神经系统             11          8.33
　　肝区痛                 0            0.00
　　关节痛                 5            3.79
　　其他                     6            4.55
　　2.5 肝功能损害  132例病人治疗前查肝功能均正常,治疗期间发生肝功能损害(血清谷丙转氨酶-ALT>80U/L,和或总胆红素-TBIL>38μmol/L)12例,肝功能损害发生率为9.09%.其中男性9例,女性3例; 1例为总胆红素升高,11例为谷丙转氨酶升高.经采取停药、护肝、保肝、换散药治疗,后均完成了治疗疗程.
　　3 讨论
　　本次试点区县的观察结果显示, FDC制剂对初治涂阳肺结核患者的治愈率为87.95%,与杨天池等研究者报道的FDC制剂涂阳病例治愈率(85.2%)相似[3],也与四川省目前已广泛实施的板式组合药的治疗效果(90.39%) 相似[2],但与国内有对照病例研究者报道的(99.1-95.0%)[4]、[5]相比要略为偏低.这可能与管理的方式、药物的具体成分组成和每次服用剂量不同等有关,也可能与观察样本数量的大小有关.
　　肺结核病的治疗一般都需要多种抗结核药物联合应用6个月以上,在疗程过程中或多或少要发生各种不同程度的不良反应和肝功能损害.据报道国内目前使用的板式组合药的不良反应发生率为10.3%~25.4%,主要表现为胃肠道反应、变态反应、神经系统症状、肝区痛、关节痛等;肝功能损害发生率为10.6%~27.9%,中位数为15.7%[4]、[5],主要表现为血清谷丙转氨酶、总胆红素等生化指标异常升高.本次观察结果显示,FDC制剂的不良反应总体发生率为20.45%,肝功能损害发生率为9.09%,均与板式组合药相似.但观察发现FDC抗结核药物的肝功能损害主要以谷丙转氨酶升高为主,且多数都能在护肝保肝等措施下完成治疗疗程,可能与按体重给药有一定关系,同时也这说明FDC抗结核药物具有更好的全人群适用性.
　　综上:FDC制剂是一种安全、易被患者接受的抗结核药物制剂,具有与现用板式组合药的疗效基本一致,且患者服用方便,依从性好,不良反应较少的特点,更适用于在交通不便,医疗条件差的广大山区人群中推广使用.
　　参 考 文 献
　　[1]卫生部疾病控制司.中国结核病防治规划实施工作指南[z].2008.
　　[2]王宇.第一轮中国全球基金结核病项目(2003-2008年)评估报告[m].北京:北京大学医学出版社,2010:383.
　　[3]杨天池,于梅,赵敏捷,等.固定剂量复合剂治疗初治活动性肺结核的效果.中国公共卫生管理,2010,26(5):505- 507.
　　[4]马丽萍,吴晓光,初乃慧,等.在DOTS管理下应用国产4药固定剂量复合剂治疗初治菌阳肺结核的可行性研究[j].中国防痨杂志,2010,32(5):254-257.
　　[5]王健,赵锦,钟涛.国产固定剂量复合剂与板式组合药治疗肺结核临床近期效果评价.现代预防医学,2007,34(13): 2590-2591.