镇咳药磷酸苯丙哌林的合成新方法
　　【摘要】目的镇咳药磷酸苯丙哌林现有的合成方法成本较高,步骤繁琐.在此基础上研究,得到了步骤少,反应易控制,成本低廉的工艺.方法以苯酚和苯甲醇为原料,活性氧化铝为催化剂制得邻苄基酚,与环氧丙烷加成得中间体( 2-苄基苯氧基) -2-丙醇,用氯化亚砜氯取代,再与哌啶反应,与磷酸成盐即得产品.结果产品合格,检测红外图谱与药典红外图谱579 相同.结论工艺操作可行,适合工业化.
　　【关键词】磷酸苯丙哌林; 合成; 镇咳药; 邻苄基酚
　　苯丙哌林( benproperine) 化学名是1-[2-( 2-苄基苯氧基) -1-甲基乙基]-哌啶,是兼有外周和中枢双重作用的非麻醉性镇咳药,临床上常用其磷酸盐,用来治疗急、慢性支气管炎及临床上各种原因引起的干咳,本品不抑制呼吸,无成瘾性[1].文献[2-3]的合成方法采用乳酸乙酯与3,4-二氢吡喃为原料,制得四氢吡喃氧基丙酸乙酯,然后经过还原,再与临苄基苯酚加成、水解得到中间体( 2-苄基苯氧基) -2-丙醇,再通过对甲苯磺酰氯取代醇羟基,与哌啶反应得到产品苯丙哌林.在此提出一个新的合成方法,用苯酚与苯甲醇制得邻苄基酚( Ⅰ) ,与环氧乙烷反应制得( 2-苄基苯氧基) -2-丙醇( Ⅱ) ,用氯化亚砜氯取代醇羟基,加入哌啶反应即得到产品苯丙哌林( Ⅳ) ,再用磷酸成盐,提纯即得目标产物磷酸苯丙哌林( Ⅴ) .本反应路线简单,原料易得,反应易控制,相比原工艺有了很大的改进,收率较高,成本低廉,适合工业化生产.具体合成路线如下:
　　1 实验部分
　　苯酚( 98%,国药集团化学试剂有限公司) ,苯甲醇( 99%,国药集团化学试剂有限公司) ,活性氧化铝( 淄博贝尔化工科技有限公司) ,环氧丙烷( 天津金鼎顺化工有限公司) ,苯、甲苯、盐酸、无水硫酸钠、碳酸氢钠、乙醇、丙酮均为试剂分析纯.熔点的测定用WRS-1 型数字熔点仪测定.红外光谱用Bruker IR-FIS-55 型红外光谱仪测定.
　　1. 1 邻苄基酚( Ⅰ) 的合成
　　将苯酚188 g ( 2 mol) 、苯甲醇108 g ( 1 mol) 、活性氧化铝20. 4 g ( 0. 2 mol) 及甲苯20 ml 加入三口瓶中,升温至180℃ 反应回流除水5 h,分出水分18ml,降温,减压蒸出溶剂及未反应的苯酚,减压收集142℃-146℃, 1196Pa 馏分.即得到邻苄基酚( Ⅰ) 160 g.( 白色结晶,mp52℃ ~ 54℃,收率86. 8%[4]) .
　　1. 2 ( 2-苄基苯氧基) -2-丙醇( Ⅱ) 的合成
　　将邻苄基酚184g( 1 mol) 、环氧丙烷69. 7 g ( 1. 2 mol) 及50% 的氢氧化钠溶液36 g,加入单口瓶,塞好瓶口,于115℃反应6 h.反应完毕,加入200 ml 苯和400 ml 水,用盐酸调节PH 至中性,用100 ml × 2 水洗有机层,苯层用无水硫酸钠干燥过夜,过滤掉干燥剂可直接进行下一步.( 蒸出溶剂得到253. 5 g 粗品,收率100%) .
　　1. 3 ( 2-苄基苯基) 2-氯丙基醚( Ⅲ) 的合成
　　将经过干燥的苯溶液加入吡啶1. 5 g,冰水浴降温,搅拌下滴加氯化亚砜142. 8 g ( 1. 2 mol) ,反应温度控制在10℃以下,滴完升温至室温反应1 h,再升温到80℃反应10 h.反应完毕,降温,缓慢加入400 ml 水,用碳酸氢钠调PH 至中性,分出水层,400ml × 2 水洗有机层,减压蒸馏至无苯,加入180 ml 乙醇,搅拌析晶,过滤得216. 5 g 类白色晶体,mp 78℃ ~ 82℃,收率83. 0%.
　　1. 4 苯丙哌林( Ⅳ) 的合成
　　将氯化物216. 5 g ( 0. 83 mol)及哌啶325 g 加入反应瓶中,密封,升温至140℃ 反应三天,反应完毕降至室温,过滤出固体,滤液减压蒸除吡啶既得苯丙哌林粗品223 g,收率86. 8%.直接进行下一步.
　　1. 5 磷酸苯丙哌林( Ⅴ) 的合成
　　上一步得到的苯丙哌林粗品,加入甲苯380 ml,搅拌全溶,用1 mol /L 的稀盐酸300 ml× 2 洗涤甲苯层,再用300 ml × 2 水洗,甲苯层加入20%磷酸355 g,搅拌过夜,分出水层,反应液加热至55℃,加入650 ml丙酮,加热回流半小时,冰水浴降温,过滤既得成品.白色晶体, 264. 8 g,mp 149℃ ~ 152℃,收率90. 2%.
　　2 结果与讨论
　　本工艺对原工艺进行了大的改动,起始原料为价廉易得的苯酚和苯甲醇,溶剂为常用的甲苯和丙酮等常规溶剂,对甲苯磺酰氯被氯化亚砜代替,价廉易得.合成步骤的减少,收率的提高,大大降低了成本,更适合工业化的进行.