【关键词】线粒体细胞病 诊断 治疗
　　一、概述
　　线粒体细胞病是一类数量正在不断增加的疾病,这类疾病是由于线粒体中各种酶的生化缺陷所引起.在电镜下可见到线粒体常常有结构的异常,通常累及肌肉的线粒体(故最初的名称叫线粒体肌病).但现在已清楚许多器官的线粒体也可受累(出现临床或亚临床表现).在光镜下用改良Gomori三色染色可在肌肉中见到蓬毛样红纤维(RRF).
　　线粒体细胞病的各个综合征在病变范围及严重程度上均存在差异.且许多综合征上都有相互重叠现象.这类病通常在儿童及青春期发病,但也可发生于中年.男女发病相等,且可有家族发病史.
　　【诊断精要】
　　临床特征上至少可存在三类变化:
　　1.进行性眼瘫多年但确无复视现象.几乎所有患者总要有眼睑下垂及眼肌无力症状(即Keams-Sayre综合征).
　　2.肢体、面及颈肌无力症状,伴有明显疲劳和活动后更突出的现象(有时可误诊为重症肌无力).有时因心力衰竭及代谢性乳酸中毒而出现呼吸困难.
　　3.伴有脑病特征的线粒体细胞病
　　①部分和原发性全身性癫痫发作.
　　②卒中样发作,有CT上的低密度,但其不与动脉区分布相符.
　　③头痛伴有呕吐与偏头痛相似.
　　④共济失调.
　　⑤痴呆.
　　⑥脑海绵样变性.
　　⑦锥体束征.
　　其他可伴随的特征包括:
　　(1)视网膜色素变性.
　　(2)耳聋.
　　(3)轻度智能障碍.
　　(4)心脏传导阻滞.
　　(5)身材矮小.
　　(6)甲状旁腺功能低下.
　　(7)头颅CT示基底节钙化.
　　实验室检查:
　　(1)血清酶学:CK,LDH及SGOT可能升高.
　　(2)血乳酸、丙酮酸升高.
　　(3)肌电图呈肌原性损害,少数可有神经原性损害.
　　(4)肌肉活检在Gomori三色染色上可见蓬毛样红纤维(RRF),电子显微镜下可见大量异常线粒体.
　　(5)线粒体DNA检测是金标准,包括点突变、缺失和减失等,其中各种具体线粒体疾病又有所不同.
　　诊断要点:
　　(1)实验室的乳酸增高和(或)运动后反应性极度增高.
　　(2)肌活检和肌电图上示肌原性改变.
　　(3)而肌酸激酶水平不一定升高.
　　鉴别诊断:主要有癫痫、头痛及其他肌无力的疾病.
　　(1)癫痫.在癫痫患者中有一部分患者系此病所致,可以为大发作性.
　　(2)头痛.
　　(3)重症肌无力.
　　(4)多发性肌炎.
　　(5)进行性肌营养不良.
　　【治疗精要】
　　从治疗角度谈,一是缺什么补什么;二是线粒体缺陷本身治疗,如移植;三是基因治疗.基因治疗为时尚早,细胞移植尚在实验中.而缺什么补什么是目前能研究及最现实的.无论是MtD-NA的缺失、减失还是点突变,最终首选可能在某个环节或多个环节影响能量合成利用等.
　　基本原则是多途径,特别是基层单位很难确定能量代谢的环节及用药的剂量.
　　【处方选择】
　　1.维生素类:大剂量维生素B1,维生素B2,维生素B6,维生素C(对形成复合体Ⅱ与Ⅲ活性低者有一定疗效).
　　2.烟酸注射液500mg加入生理盐水1/d静滴.
　　3.辅酶Q10 100mg1/d肌注.
　　4.能量代谢类,ATP 40mg3/d口服;辅酶A 100mg3/d口服.
　　5.黄芪注射液20ml加入生理盐水或5%葡萄糖注射液1/d静滴.
　　【经验指导与预后】
　　如心肌酶增高明显,可加用皮质激素治疗,但尽量不用.本病治疗的效果,约有70%患者有所改善,目前虽不能治愈,但如治疗合适,能有一定的生活质量,主要是早期诊断与早期治疗,否则预后差,多死于其他并发症.
　　二、线粒体脑肌病、乳酸中毒和卒中样发作
　　线粒体脑肌病、乳酸中毒和卒中样发作(缩写为MELAS)是线粒体性脑肌病中主要的一种,MELAS的患者多在3~1l岁发病,但大于此年龄发病的亦有少数几例报道.系母性遗传.
　　【诊断精要】
　　1.脑病表现:生长发育迟缓,头痛及发作性呕吐,癫痫发作、复发性大脑卒中样发作,可引起偏瘫、偏盲或皮质盲.头痛、听力丧失与痴呆也是常见的特征.
　　2肌肉病:运动不耐受,近端对称性无力.临床表现在同一个家族中很难发现超过1个患者具有MELAS的全部症状,母系遗传的亲属常出现单发症状或无症状.
　　3全身系统性症状:色素视网膜病、心肌病(15%)、身材矮小和糖尿病.其他系统的症状也可以孤立表现.
　　4.血和脑脊液出现乳酸血症以及血肌酸磷酸激酶升高,肌电图显示正常或肌原性肌改变.骨骼肌出现线粒体酶复合体I和Ⅳ的活性下降.
　　5.CT可以显示局灶改变,但特别注意这种病变不是以典型的血管走行分布.有些患者显示基底节区钙化.其他常见的病理改变有海绵状变性和局灶性脑软化.MRI检查可以发现大脑皮层出现多发性长T1长T2信号的病灶.部分患者出现基底节钙化,脑萎缩和脑室扩大.
　　6.肌活检则显示有蓬毛样红纤维(RRF)及线粒体异常的晶体包含物.
　　基底节钙化,大脑皮层出现假分层坏死和萎缩,表现为皮层神经细胞脱失伴随毛细血管和胶质细胞增生,小脑出现皮层萎缩和普肯野细胞树突出现肿胀伴随线粒体增加.大脑和小脑白质出现胶质细胞增生.
　　7.主要为3243位点tRNAleu(UUR)突变,占80%.
　　三、肌阵挛癫痫伴随RRF(MERRF)
　　MERRF是三种主要线粒体性脑肌病之一,有时MERRF可以和MELAS重叠出现.本病为母性遗传,同一家庭累及成员严重程度可不尽相同.有些成员甚至缺乏典型的RRF特征.生化研究已显示有复合体Ⅲ,复合体Ⅳ和联合有复合体I与复合体Ⅳ的缺陷.
　　【诊断精要】
　　临床特征变化较大.
　　1.通常在5~12岁发病,但也可发生于成年人.
　　2.在完全型,MERRF综合征以进行性肌阵挛、小脑共济失调和肌无力为特征.
　　3.不常见特征包括:
　　①全身性癫痫;②视神经萎缩;③感觉神经性耳聋;④痴呆、偏颅性头痛、足畸形、锥体束征和周围感觉神经病;⑤MRI主要表现为大脑和小脑萎缩.肌肉发现RRF和COX阴性肌纤维.
　　4.神经病理学包括神经元的丧失和胶质增生.特别是齿状核和下橄榄核,小脑上脚变性,脊髓后柱和脊髓小脑束变性.视神经、苍白球、红核、黑质、小脑皮质和Clark柱也受累.
　　5.肌活检显示线粒体病的典型改变,伴有RRF和COX阴性纤维及超微结构有异常线粒体和副品包含物.
　　6.主要为mtDNA第8344位点上A突变为G.
　　四、线粒体性神经胃肠脑肌病(MNGIE)
　　常染色体隐性遗传病.发病年龄5个月~43岁.平均38岁死亡(18~53岁).
　　【诊断精要】
　　临床特征:
　　1.进行性眼外肌瘫(上睑下垂、眼外肌麻痹)、肢体无力等肌病症状.
　　2.周围神经病(周围神经障碍症状,可导致感觉丧失及肌肉无力).
　　3胃肠病伴慢性难治性腹泻与假性肠梗阻.
　　4.脑病损害(脑白质营养不良).
　　5.血乳酸中毒、心电图异常及脑脊液出现高蛋白.
　　6.肌活检显示有RRF,生化分析显示有部分COX缺陷.肌肉 mtDNA的Southern分析不能显示大的缺失,其分子的缺陷仍不知.
　　7.头颅MRI检查证实脑白质营养不良改变.
　　8.肌电图出现神经原性或神经原性加肌原性损害.
　　9.肌纤维出现RRF和COX阴性肌纤维,部分患者出现SDH深染的肌纤维以及神经原性肌肉损害.周围神经存在轴索脱失和脱髓鞘.肠道平滑肌细胞和神经节细胞内也存在大量异常线粒体.
　　五、Kearns-Sayre综合征
　　Kearns-Sayre综合征(简写为KSS)是一种极少见的疾病,属线粒体性脑肌病的范畴,是三种主要线粒体性脑肌病中的一种.几乎所有KSS的病例为散发的.在20岁前发病,有特征性的三联征.
　　【诊断精要】
　　1.进行性眼外肌麻痹(PEO),一般是该疾病的初期症状.
　　2.视网膜色素变性.
　　3.心脏传导阻滞、小脑性共济失调或脑液高蛋白(>100mg/d1).
　　4.其他包括精神发育迟缓,听力丧失及内分泌疾患(包括短小身材).尚有夜间视力差及轻度智力减退,发育差,骨龄及心理年龄均小于实际年龄.
　　5.肌活检显示RRF和COX缺乏的纤维.
　　6.一些患者有甲状旁腺功能低下,同时伴有内分泌的异常.
　　7.尸检发现所有病例均有脑海绵状变性,头CT显示基底节钙化,MRI检查表现为脑萎缩和双侧皮层下白质广泛的长T2信号,脑干、苍白球、丘脑和小脑高信号损害.
　　六、不完全型Kearns-Sayre综合征
　　不完全型Kearns-Sayre综合征(KSS-),某些学者也称 PEO.发病年龄通常为青春期或成年早期.
　　【诊断精要】
　　临床特征为正规的KSS诊断所必备的条件缺少一种.不过患KSS-的患者在稍后可发展为完全型的KSS,这使KSS和KSS-的鉴别出现困难.与典型的KSS一样,大多数KSS-患者也有异常的mtDNA缺失,这进一步增强了两个综合征的同一性.故PEO往往是线粒体病的一种症状,但有时则是一种独立的病症.
　　七、慢性进行眼外肌瘫(CPEO)
　　【诊断精要】
　　临床特征:
　　1.患者表现在童年或青春期有双侧对称性上睑下垂和PEO,通常没有复视.
　　2.近端肢体无力是常见的特征,但不是残弱状态,大多数患者的生活相对正常.
　　实验室检查:
　　1.大约有眼肌(OM)的50%患者肌肉存在异常的mtDNA缺失.
　　2.有伴mtDNA缺失的患者肌活检均显示有RRF.而没有缺失的眼肌病患者只有2/3有这种形态学异常.而有mtDNA缺失的大多数患者的家族史阴性,这是与其他类型OM明显的鉴别特征,如常染色体显性的PEO伴有多重缺失.
　　八、单纯性线粒体肌病
　　线粒体肌病,儿童与成人均可发病,可以是一组症状,也可是一个独立的疾病.主要选择性累及骨骼肌,包括肢带肌和躯干肌.
　　【诊断精要】
　　临床特征:
　　1.均表现为四肢肌无力,无眼外肌和其他组织器官受累的证据.
　　2.血清CK水平多不超过正常对照组上限的3倍.可为轻.中度增高.
　　3.EMg检查,大多数正常,少数表现为肌原性损害,神经原性损害.
　　4.肌活检查出RRF、COX缺失纤维和琥珀酸脱氢酶高反应性血管(SSV).
　　临床诊断和鉴别诊断主要依靠肌活检病理学观察.
　　B族维生素、辅酶Q10,维生素E、肌苷等药物对改善肌无力症状有一定的疗效.
　　参 考 文 献
　　[1]Barrag n-Camposh.M.Vallée J.-N.L.D.高中宝.线粒体细胞病患者的脑部MRI表现.《世界核心医学期刊文摘.神经病学分册》,2005年09期.
　　[2]Kornblum C.Kunz W.S.,Klockgether T.宋虎平.线粒体DNA分析在诊断慢性进行性外眼肌麻痹中的作用.世界核心医学期刊文摘.眼科学分册,2005年 05期.